PODÁNÍ METHIMAZOLU KOČKÁM S HYPERTYREÓZOU DVAKRÁT NEBO JEDNOU DENNĚ?

Článek se věnuje tématu, jak přistoupit k léčbě hypertyreózy koček. Hlavní cílem bylo zjistit, jestli je podávání methimazolu u koček s hypertyreózou jednou denně stejně účinné a bezpečné jako aplikace dvakrát denně.

O methimazolu je známo, že se se aktivně hromadí ve štítné žláze. Jedná se o velmi účinnou látku navozující eutyroidní stav. Biologický poločas methimazolu v plazmě je relativně krátký (přibližně 2 až 6 hodin), a proto se jej u koček doporučuje podávat každých 8 až 12 hodin. Nicméně se také ví, že plazmatická koncentrace methimazolu přímo nekoreluje s jeho koncentrací v tkáních a délkou jeho účinku. Methimazol se aktivně koncentruje v místech cílového působení. U lidí již studie prokázaly, že i při podání 1x denně je možno zjistit ve štítné žláze dostatečnou hladinu methimazolu a byl potvrzen jeho antityroidní účinek po dobu 24 hodin či déle.

Nicméně dávkování methimazolu u koček nebylo z tohoto pohledu blíže zkoumáno. Podání pouze 1x denně by pro mnohé majitele byla určitě výhoda a léčba by byla pravděpodobně lépe dodržována. Do studie bylo zařazeno 40 koček a trvala 22 měsíců.  U všech koček bylo provedeno kompletní klinické vyšetření a další laboratorní testy krve a moči. Studie cílila na zjištění, zda je účinnost a bezpečnost aplikace methimazolu u hypertyreózních koček v režimu jednou versus dvakrát denně stejná.

 

PODÁNÍ METHIMAZOLU KOČKÁM S HYPERTYREÓZOU DVAKRÁT NEBO JEDNOU DENNĚ?

Lauren A. Trepanier, DVM, PhD, DACVIM, DACVCP; Stacey B. Hoffman, MS, DVM; Mandy Kroll, DVM, DABVP; Ilona Rodan, DVM, DABVP; Laura Challoner, DVM
Přeložil MVDr. Radek Kašpar, redakčně zkráceno a upraveno

Cílem studie bylo zjistit, jestli je podávání methimazolu u koček s hypertyreózou jednou denně stejně účinné a bezpečné jako aplikace dvakrát denně.

Studie byla provedena jako klinická, randomizovaná, ale nezaslepená a bylo do ní zařazeno 40 koček s nedávno diagnostikovanou hypertyreózou.
Kočky byly náhodně rozděleny do dvou skupin s podáváním methimazolu orálně v dávce 5 mg jednou denně (n=25) nebo s aplikací methimazolu orálně v dávce 2,5 mg dvakrát denně (n=15). U všech koček bylo provedeno kompletní klinické vyšetření včetně měření hmotnosti, hematologické a biochemické vyšetření krve zahrnující i měření koncentrace tyroxinu v krvi a také analýza moči. Před zahájením léčby a 2 a 4 týdny po jejím začátku byl kočkám změřen krevní tlak. Studie probíhala 22 měsíců.

ÚVOD
Hypertyreóza patří mezi časté endokrinopatie u domácích koček ve středním věku a u starších jedinců. Ve Spojených státech se methimazol běžně používá v rámci léčby koček trpících tímto onemocněním. Methimazol se aktivně hromadí ve štítné žláze, kde zasahuje do několika kroků metabolické syntézy hormonů štítné žlázy. Jedná se o velmi účinný přípravek navozující eutyroidní stav u hypertyreózních koček. Ačkoli kočky lék obvykle dobře snášejí, u 10 % až 20 % zvířat se během léčby objevuje zvracení a anorexie, případně u 2 až 5 % medikovaných koček vznikají potencionálně závažné nežádoucí účinky, jako jsou kožní exkoriace, neutropenie, trombocytopenie a hepatopatie.

Farmakokinetika methimazolu po orálním podávání byla sledována u zdravých i hypertyreózních koček a víme, že biologický poločas v plazmě je relativně krátký (přibližně 2 až 6 hodin). V návaznosti na tento krátký eliminační poločas se doporučuje podávat methimazol u koček každých 8 až 12 hodin. U mnoha léků koreluje plazmatická koncentrace s koncentrací v tkáních a délkou účinku, to ovšem neplatí pro přípravky jako je methimazol, které se aktivně koncentrují v místech cílového působení. Například biologický poločas methimazolu u člověka dosahuje 5 až 6 hodin, ale lék je možno zjistit ve štítné žláze a potvrdit jeho antityroidní účinky po dobu 24 hodin či déle. V souladu s tímto prodlouženým antityroidním účinkem prokázalo několik studií u hypertyroidních humánních pacientů podobnou úroveň výskytu remisí v případě aplikace jednou denně či několikrát denně. Navíc platí, že při dávkování jednou denně humánní pacienti vykazují lepší úroveň dodržování léčby.

Dávkování methimazolu jednou denně u koček s hypertyreózou zatím nebylo patřičně zhodnoceno v rámci odborných studií. Naše hypotéza zněla, že pokud by methimazol měl prodloužený účinek ve štítné žláze koček, jako tomu je u člověka, pak by dávkování jednou denně bylo stejně účinné jako podávání častěji během dne. Navíc je dávkování jednou denně pohodlnější pro majitele a je pravděpodobně spojeno s lepším dodržováním léčby. Proto cílem zde uvedené studie bylo porovnat účinnost a bezpečnost aplikace methimazolu u hypertyreózních koček v režimu jednou versus dvakrát denně. Do studie byly zařazeny kočky s nově diagnostikovaným onemocněním.

MATERIÁL A METODY
Diagnóza hypertyreózy byla stanovena na základě vysoké sérové koncentrace celkového tyroxinu (T4) zjištěné pomocí radioimunoanalýzy (referenční rozmezí 0,8 až 4,0 mg/dl). Dále této diagnóze odpovídaly i klinické příznaky v podobě zvětšené štítné žlázy (struma), úbytku hmotnosti, tachykardie, polyurie, polydipsie, polyfagie nebo hyperaktivity. Do studie byly začleněny pouze kočky dříve neléčené methimazolem.

Kočky byly náhodně rozděleny tak, aby dostávaly buď 5 mg methimazolu orálně v jedné dávce (skupina SID) nebo 2,5 mg methimazolu orálně dvakrát denně (skupina BID). Ve chvíli začlenění do studie (týden 0) bylo zaznamenáno stáří každé kočky a bylo provedeno klinické vyšetření včetně měření hmotnosti, hematologického a biochemického vyšetření krve, jež zahrnovalo i stanovení hodnoty T4 v séru, a také analýza moči. Navíc byl měřen i systolický tlak krve pomocí nepřímé dopplerovské metody. Majitelé vyplnili dotazník s otázkami týkajícími se výskytu polyurie či polydipsie, změn v aktivitě kočky nebo jejím apetitu, přítomnosti zvracení nebo průjmu případně faciálních exkoriací.

Kočky byly opakovaně vyšetřeny po 2 a 4 týdnech léčby methimazolem. Jednalo se o klinické vyšetření, hematologické a biochemické vyšetření krve, analýzu moči a také měření krevního tlaku; majitelé opět vyplnili dotazník. Krev byla odebírána pro měření sérové koncentrace T4 před podáním další dávky methimazolu u každé kočky (tzn. přibližně 12 hodin po aplikaci tablety u koček ve skupině BID a přibližně 24 hodin po podání tablety u koček ve skupině SID).

Mezi kritéria vyloučení koček ze studie patřil vznik anémie, trombocytopenie, neutropenie nebo hyperbilirubinemie, také 2násobné zvýšení (v porovnání s hodnotami v týden 0) sérových hladin alaninaminotransferázy (ALT) nebo alkalické fosfatázy (ALP). Další vylučovací kritéria zahrnovala zvýšení koncentrace kreatininu v séru na >3,0 mg/dl s klinickými příznaky onemocnění nebo přetrvávající zvracení, anorexie či faciální exkoriace. Antihypertenzivum amlodipin (0,625 mg, orálně, každých 24 hodin) jsme na základě klinického rozhodnutí předepsali kočkám s hodnotou systolického tlaku >180 až 200 mm Hg. Kočky léčené amlodipinem nebyly zahrnuty do porovnání hodnot krevního tlaku mezi oběma zkoumanými skupinami.

Údaje mezi skupinami jsme porovnali pomocí Mann-Whitney- Wilcoxon testu (numerické údaje) nebo χ2 testu (kategorické údaje). Veškeré statistické analýzy byly provedeny pomocí komerčního softwaru.

PRŮBĚH
Studie se zúčastnilo 40 koček během období 22 měsíců. Dvacet pět koček bylo náhodně přiděleno do skupiny SID (5 mg methimazolu, orálně jednou denně) a 15 do skupiny BID (2,5 mg methimazolu, orálně dvakrát denně).

Mezi skupinami nebyly prokázány žádné signifikantní rozdíly, pokud jde o základní (týden 0) koncentraci T4, stáří, hmotnost, nebo denní dávku methimazolu (Tabulka 1). Podobně se nevyskytly žádné významné rozdíly v hodnotách srdeční frekvence, krevního tlaku, močoviny, kreatininu, bilirubinu, sérové ALT a ALP a také specifické hmotnosti moči. Jedna kočka (skupina SID) byla ze studie vyloučena majitelem, protože po 2 týdnech vykazovala příznaky nedostatečně kontrolované hypertyreózy. Celková koncentrace T4 v séru po 2 týdnech terapie methimazolem u ní dosahovala hodnotu 7,4 μg/dl. U druhé kočky (skupina SID) majitel přestal podávat methimazol před kontrolou po 2 týdnech léčby údajně kvůli gastrointestinálním problémům, což jsme
nemohli ověřit.

Celková účinnost podávání methimazolu
Pokud se podíváme na všechny kočky dohromady, tak medián celkové koncentrace T4 po dvou týdnech podávání methimazolu dosahuje významně nižší hodnotu než medián základní koncentrace na úvod studie (Tabulka 1). Avšak medián po 4 týdnech terapie nemá významně odlišnou hodnotu od mediánu po 2 týdnech terapie. Na konci 2. týdne studie bylo 26 z 39 koček (67 %) eutyroidních (sérová koncentrace T4 < 4 μg/dl) a na konci 4. týdne 23 z 29 koček (79 %) bylo eutyroidních. Kočky, které byly po 4 týdnech podávání methimazolu stále hypertyroidní, vykazovaly signifikantně vyšší sérové koncentrace T4 před léčbou (medián 10,8 μg/dl, rozpětí 4 až 16,1 μg/dl). Šest z 36 koček (17 %) trpělo hypertenzí (nepřímý systolický krevní tlak > 180 mm Hg) v okamžiku zařazení do studie. Čtyři kočky s krevním tlakem na počátku studie na úrovni >200 mm Hg, které nebyly léčeny amlodipinem, stále trpěly hypertenzí po 2 týdnech léčby methimazolem, i když se jejich sérové koncentrace T4 pohybovaly ve fyziologickém rozmezí.

Ačkoli se hmotnost koček během studie signifikantně nezvýšila, medián srdeční frekvence se významně snížil od týdne 0 do týdne 2 (Tabulka 1). Podobně došlo i k signifikantnímu snížení aktivity ALT a ALP v séru na konci týdne 2 v porovnání s týdnem 0.

Účinnost podávání jednou versus dvakrát denně
Sérové koncentrace T4 byly významně vyšší u koček ve skupině, kde se podával methimazol pouze 1x denně oproti skupině koček, které methimazol dostávala 2x denně a to jak v 2. týdnu podávání, tak ve 4.týdnu podávání (Tabulka 1). U koček s podáváním methimazolu 1x denně dosáhlo euthyroidního stavu po 2 týdnech léčby pouze 13 (54 %). Naproti tomu u skupiny s podáváním dvakrát denně bylo eutyroidních 13 z 15 koček (87 %). Po 4 týdnech terapie již však nebylo procento eutyroidních koček léčených jednou denně (71%) tak výrazně odlišné od skupiny léčené 2x denně (92%). Mezi skupinami také neexistovaly žádné významné rozdíly kdykoli během studie, pokud jde o srdeční frekvenci, krevní tlak nebo hmotnost.

Celkové nežádoucí účinky
Různě významné nežádoucí účinky se vyskytly u 17 z 39 hodnocených koček (44 %). Devět koček (23 %) vykazovalo gastrointestinální poruchy včetně 7, kde porucha funkce GIT byla jediným nežádoucím účinkem, a 2 koček s kombinací poruchy GIT spolu s faciálními exkoriacemi. Šest koček (15 %) trpělo pouze faciálními exkoriacemi, 4 kočky (10 %) vykazovaly příznaky hepatopatie a u 2 koček (5 %) se vyvinula neutropenie. Během 4týdenního pozorovacího období nevznikla u žádné kočky anemie nebo trombocytopenie.

Ze 4 koček, u kterých došlo k hepatopatii, 1 ze skupiny SID vykazovala hyperbilirubinemii (3,4 mg/dl) a vysokou hodnotu sérové ALP (997 U/L) po 4 týdnech terapie, což ukazuje na cholestatickou lékovou hepatopatii. U třech koček (1 ze skupiny SID, 2 ze skupiny BID) došlo k trojnásobnému zvýšení ALT navzdory snížené celkové koncentraci T4 v séru a to odpovídá hepatocelulárnímu poškození v důsledku působení léku.

Medián sérového kreatininu se zvýšil středně po 2 týdnech podávání methimazolu (Tabulka 1), ale hodnoty močoviny v séru se signifikantně během času nezměnily. Specifická hmotnost moči se také nezměnila během studie a tak u žádné kočky nebylo nutné zastavit podávání methimazolu v důsledku zhoršující se azotemie.

Nežádoucí účinky při podávání jednou versus dvakrát denně nebyly signifikantně odlišné, nicméně ve skupině koček s dávkou 2x denně byly nižší.

DISKUZE
Výsledky současné studie naznačily, že podávání methimazolu jednou denně nebylo tak účinné při obnovení eutyroidního stavu jako podávání dvakrát denně u koček s hypertyreózou. Koncentrace T4 v séru byla významně vyšší po 2 a 4 týdnech terapie jednou denně v porovnání se situací u koček léčených dvakrát denně. Signifikantně nižší procento koček s terapií jednou denně bylo eutyroidních na konci druhého týdne léčby. Tyto výsledky kontrastují se studií provedenou u lidských pacientů s Gravesovou chorobou. V uvedené práci totiž časové období do obnovení eutyroidního stavu nebylo signifikantně odlišné při podávání jednou denně nebo dvakrát denně. Dále je třeba říci, že výsledky naší studie nepodporují hypotézu, která tvrdí, že methimazol má dlouhou (24 hodin nebo více) účinnost ve štítné žláze hypertyroidních koček. Čas setrvání methimazolu ve štítné žláze u koček nebyl stanoven. Závěry pozorování ovšem uvádějí, že po skončení terapie methimazolem dochází u hypertyroidních koček k opětovnému nárůstu koncentrací T4 v séru během 48 hodin.

Denní dávka methimazolu v naší studii byla pouze 5 mg/kočku, což je významně méně než uvádí některá doporučení. Takto nízká dávka byla zvolena proto, že kočky byly v relativně časném stádiu onemocnění, ve chvíli kdy u nich diagnóza byla stanovena (medián koncentrace T4 byl 7,0 μg/dl). V porovnání s tím se uvádí, že u koček s diagnostikvanou hypertyreózou před 15 lety je koncentrace vyšší (průměrná koncentrace T4 na úrovni 12,1 μg/dl). Dalším důvodem nízké dávky je nedávno potvrzené riziko renální dekompenzace při léčbě. Celková účinnost v rámci naší studie, 23/29 koček (79 %) eutyroidních na konci 4 týdne, byla porovnatelná s účinností uvedenou ve studii z 80. let minulého století při dávkování 10 až 15 mg methimazolu/den (87 % eutyroidních do konce 2 až 4 týdne). Takže dávky 5 mg methimazolu/den (rozdělená či ne) by měla být účinná u většiny koček s mírnou či středně závažnou formou hypertyreózy. Avšak vysoké hladiny T4 v séru před léčbou byly v této studii spojeny s neúspěšným navozením eutyroidního stavu, což naznačuje (jak lze očekávat), že kočky s vysokou hladinou T4 v séru před léčbou vyžadují pravděpodobně vyšší dávku methimazolu než 2,5 mg dvakrát denně.

Čtyři kočky v této studii s klinicky významnou hypertenzí (systolický krevní tlak měřený nepřímou dopplerovskou metodou >200 mm Hg) nebyly hned od počátku léčeny amlodipinem vzhledem k našemu přesvědčení, že obnovení eutyroidního stavu potlačí hypertenzi. Avšak po 2 týdnech podávání methimazolu zůstávala u těchto koček hypertenze a to navzdory úpravě sérových koncentrací T4. Takže i když se u žádné z těchto koček nevyskytly zjevné komplikace spojené s hypertenzí během prvních 2 týdnů studie, zjištěné nálezy ukazují, že praktičtí veterináři se nemohou spoléhat na antityroidní terapii jako způsob řešení hypertenze u koček.

Procento koček s nežádoucími účinky, které lze připsat podávání methimazolu, dosáhlo v současné studii vyšší hodnotu (44 %) než procento uváděné v předchozí práci u velké skupiny koček s hypertyreózou léčených methimazolem v dávce 5 mg orálně každých 8 nebo 12 hodin (18 %). V obou studiích patřily mezi nejčastěji uváděné nežádoucí účinky poruchy gastrointestinálního traktu a vyšší výskyt vedlejších účinků v současné studii může souviset s obezřetnějším přístupem veterinářů i majitelů vzhledem k prospektivnímu charakteru studie. Navíc, jak to vyžadoval způsob provedení naší studie, jsme vyloučili kočky s poruchami GIT bez snahy o sledování reakce při snížení dávky. Po vyloučení ze studie ovšem některé kočky byly následně léčeny methimazolem
v nižší dávce bez komplikací v rámci přípravy na léčbu radioaktivním jódem (údaje neuvedeny).

Dalším zajímavým zjištěním této studie byl relativně vysoký výskyt faciálních exkoriací mezi zařazenými kočkami (6/39, 15 %). Je to zvláště patrné při srovnání s čísly z předchozí studie u koček léčených methimazolem v dávce 5 mg orálně každých 8 až 12 hodin (2,3 %). Rozdíl lze opět vysvětlit zkreslením způsobeným malým vzorkem populace v naší studii nebo vyšší obezřetností veterinářů i majitelů.

SHRNUTÍ
Koncentrace tyroxinu v séru byla významně vyšší u koček, které dostávaly methimazol jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně, a to 2 týdny (3,7 versus 2,0 μg/dl) a 4 týdny (3,2 versus 1,7 μg/dl) po zahájení terapie. Navíc procento koček, jež dosáhly eutyroidního stavu po 2 týdnech léčby, bylo nižší u skupiny dostávající methimazol jednou denně (54 %) než u skupiny s podáváním dvakrát denně (87 %). Procenta koček vykazujících nežádoucí účinky léčby (primárně poruchy gastrointestinálního traktu a faciální pruritus) se signifikantně nelišila mezi oběma skupinami.

ZÁVĚR
Na základě výše popsané studie a jejich výsledků můžeme říci, že podávání 5 mg methimazolu jednou denně nebylo tak účinné na snížení koncentrací T4 jako podávání dávky 2,5 mg dvakrát denně u koček s hypertyreózou. Proto i když ve výskytu nežádoucích účinků nebyly shledány žádné rozdíly mezi aplikací jednou nebo dvakrát denně, nelze doporučit podávání jednou denně k rutinnímu využití u koček s hypertyreózou.

Seznam referenční literatury stejně jako anglická verze článku jsou na vyžádání dostupné ve společnosti Cymedica.