Plazmatická koncentrace kortizolu (kortizol 0) před podáním Synacthenu (syntetický adrenokortikotropní hormon (ACTH)) a 60 minut poté (kortizol 60), bazální plazmatická koncentrace ACTH, aldosteronu (ALD) a plazmatická aktivita reninu (PRA).

Při první kontrole majitel uváděl, že pes je v pořádku. Má dobrý apetit, pije o něco více a mírně přibral. Pes byl pozorný, ale stále přetrvávaly problémy se zátěží. Klinické vyšetření bylo bez nálezu, pouze sliznice stále vykazovaly bledší barvu. Odebrali jsem krev na laboratorní vyšetření. Plazmatický sodík i draslík byly stále v normě, přetrvávala ovšem neregenerativní anémie. Vzhledem k tomu, že se mohlo jednat o následek nedostatku glukokortikoidů, zvýšili jsme dávku kortizon acetátu na 1,25 mg/kg/den.

Pokračování Addisonovy choroby

Za 8 týdnů přišel majitel se psem na 2.kontrolu. Opět uváděl, že pes vykazuje dobrý apetit a mírně přibral. Stále ještě přetrvávaly problémy se zátěží. Dávka kortizon acetátu musela být před několika týdny snížena na 0,75 mg/kg/den vzhledem k polyurii a polydipsii. Při snížené dávce pes pil normálně.

Při klinickém vyšetření bylo zjištěno, že pes je obézní a má matnou a suchou srst spolu s alopeciemi na trupu. Kůži měl ztluštělou a na hlavě (Obrázek 1) a na končetinách vytvářela záhyby. Pacient měl slabý pulz s frekvencí 80 BPM, sliznice byly bledé a narůžovělé. Další abnormality nebyly zjištěny.

Vyšetření krve prokázalo normální hodnoty ledvinných parametrů i plazmatické koncentrace sodíku a draslíku (Tabulka 1), takže jsme učinili závěr, že dávka mineralokortikoidů je odpovídající. Vzhledem k problémům se zátěží a hematokritem pod referenčním rozmezím se zdálo, že množství podávaných glukokortikoidů je stále příliš nízké.

Protože ovšem vyšší dávky kortizon acetátu vyvolaly polyurii a polydipsii, nebylo pravděpodobné, že pacient trpí nedostatkem glukokortikoidů a rozhodli jsme se vzít v úvahu i jiné diferenciální diagnózy.

Velmi typickými příznaky pro hypotyreózu byly změny faciálního výrazu, alopecie na trupu a slabý pulz. Toto onemocnění by také mohlo vyvolat problémy se zátěží a neregenerativní anémii. Proto bylo provedeno měření celkového tyroxinu v plazmě (T4) a hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Přesvědčivým potvrzením diagnózy hypotyreóza byly výsledky ukazující nízkou plazmatickou koncentraci T4 a zvýšenou koncentraci TSH v plazmě (Tabulka 3). Zahájili jsme terapii l-tyroxinem (Forthyron®) v dávce 10 μg/kg hmotnosti dvakrát denně a o 6 týdnů později byl pacient opětovně vyšetřen.

Pokračování hypotyreózy

Majitel uváděl, že zhruba po 2 týdnech zahájení terapie l-tyroxinem byl pes aktivnější a měl větší chuť do pohybu. Při klinickém vyšetření byla zjištěna obezita, ale kůže se hodně zlepšila. Došlo k opětovnému nárůstu srsti a kožní záhyby již nebyly tak patrné. Žádné další abnormality nebyly zjištěny.

Vyšetření krve odhalilo plazmatickou koncentraci T4 zhruba 4 hodiny po podání l-tyroxinu na úrovni 35 nmol/l a koncentraci TSH v plazmě dosahující 0,23 μg/l. Hematokrit se zvýšil na hodnotu 0,40 l/l od poslední kontroly a téměř dosáhl hodnot referenčního rozmezí. Nálezy jsme zhodnotili jako pozitivní účinek l-tyroxinu u pacienta, ale protože TSH bylo stále relativně vysoké, zvýšili jsme úvodní dávku na 15 μg/kg hmotnosti dvakrát denně. Majitele jsme požádali, aby přišel na kontrolu o 4 týdny později.

Při této kontrole již dosáhla plazmatická koncentrace T4 zhruba 4 hodiny po aplikaci l-tyroxinu hodnoty ve fyziologickém rozmezí (42 nmol/l) a plazmatická koncentrace TSH byla dostatečně snížena (<0,1 μg). Náš závěr byl takový, že dávka l-tyroxinu je odpovídající. Hematokrit se normalizoval, což nepřímo prokázalo, že neregenerativní anémie u tohoto pacienta byla spojena s Addisonovou chorobou a hypotyreózou.

Diskuze

Tato případová studie popisuje psa s Addisonovou chorobou a hypotyreózou, což jsou dvě imunitně zprostředkovaná onemocnění. Úvodní klinický obraz pacienta výrazně napovídal, že se jedná o primární hypoadrenokorticismus neboli Addisonovu chorobu, tzn. nedostatek glukokortikoidů (letargie, problémy se zátěží) a mineralokortikoidů (hyponatrémie a hyperkalémie).

Zlatým standardem diagnostiky Addisonovy choroby je ACTH stimulační test, ale tento test zjišťuje pouze adrenální zásoby glukokortikoidů. Na potvrzení deficience mineralokortikoidů je nutno změřit plazmatické hodnoty ALD a PRA. Bazální plazmatický ALD se u našeho pacienta překrýval s hodnotami, které lze změřit u zdravých psů, což je nález zdokumentovaný již dříve (Javadi a kol. 2005). Spočítáním poměru mezi ALD a PRA, což odpovídá páru hormonů podílejících se na zpětnovazebném systému, dokážeme stanovit diagnózu deficience aldosteronu, jak to krásně ilustruje náš pacient.

V případě podezření na Addisonovu chorobu je zásadní provést endokrinní diagnostické testy a potvrdit či vyvrátit onemocnění (Galac a kol. 2010). Terapii Addisonovy choroby pomocí glukokortikoidů a mineralokortikoidů lze zahájit okamžitě po odebrání krve na endokrinní testy.

Výsledky totiž nejsou hned. Když později zjistíme, že pacient netrpí Addisonovou chorobou, lze terapii zastavit bez jakýchkoli následků. Jestliže se stav pacienta dramaticky zhoršuje navzdory využití infuzní terapie, není už vhodné ztrácet čas endokrinními testy. Dexametazon je jediným glukokortikoidem, který neovlivňuje test na kortikoid a jeho podání stále ještě umožňuje provést seriózní testy, což můžeme učinit později, až je pacient lépe stabilizovaný.

Orální medikace u našeho psa zahrnovala kortizon acetát (glukokortikoid), fludrokortizon acetát (mineralokortikoid) a sůl. Přidání soli do terapie umožňuje pružně upravit dávku mineralokortikoidů na základě elektrolytových hodnot v plazmě. Využití soli ovšem není vždy nutné (Kintzer a Peterson 1997). Úprava dávky glukokortikoidů probíhá většinou podle odebrané anamnézy při kontrole pacienta. V případě zjištění polyurie a polydipsie, případně polyfagie, což jsou klinické příznaky spojené s hyperkortizolémií, je nutno dávku kortizon acetátu snížit. Pokud se u pacienta neobjevují žádné příznaky hypokortizolémie (letargie, inapetence, problémy se zátěží), dávku je potřeba zvýšit. V předložené případové studii došlo u psa k polyurii a polydipsii, což ukazuje na hyperkortizolémii a dávku kortizon acetátu jsme museli snížit. U současně se vyskytujících problémů se zátěží jsme měli jiné podezření. Teoreticky může nadměrné působení glukokortikoidů vést k nastartování začarovaného kruhu, který začíná zvýšeným apetitem s následnou obezitou a pak nastává nechuť/neschopnost pohybu, to ale nevysvětluje zjištěnou neregenerativní anémii. Proto v tento okamžik bylo potřeba pokračovat v diagnostice.

Pacient s oteklým vzhledem, tragickým faciálním výrazem, slabým pulzem, symetrickou alopecií, neregenerativní anémií a problémy se zátěží patří k typické plejádě klinických příznaků hypotyreózy, takže diagnostikovat toto onemocnění nebylo obtížné. Změřená nízká koncentrace T4 v plazmě a současně vysoká hodnota TSH stačily u tohoto pacienta k potvrzení primární hypotyreózy. Celkově lze říci, že asi u 1/3 případů primární hypotyreózy se plazmatická koncentrace TSH pohybuje ve fyziologickém rozmezí (Rijnberk a Kooistra 2010). Po určitých výzkumech směřujících k vysvětlení tohoto fenoménu prokázaly experimentální práce, že vyvolání primární hypotyreózy způsobuje úvodní zvýšení plazmatické koncentrace TSH, následně ovšem dochází k postupnému vymizení zpětněvazební odpovědi TSH na nízkou koncentraci T4. Tento jev je doprovázen hypersekrecí růstového hormonu (GH) a hyposekrecí prolaktinu (Diaz Espineira a kol. 2007). Také dochází k některým změnám hypofýzy včetně jejího zvětšení. Podobné změny lze pozorovat u psů s přirozeně se vyskytující hypotyreózou.

Výsledky těchto studií poskytují vysvětlení, proč nemusí být TSH zvýšené u psů s hypotyreózou, ale neřeší diagnostické dilema. V případě klinických příznaků odpovídajících hypotyreóze a normální hodnotě TSH lze provést TSH stimulační test nebo radioizotopové vyšetření s pertechnetátem. Nevýhodou TSH stimulačního testu je v tuto chvíli fakt, že jediným dostupným TSH je rekombinantní humánní (rh)TSH, které není levné. Tyroidní scintigrafii lze provést pouze na specializovaných pracovištích (Rijnberk a Kooistra 2010).

Jak přirozená produkce T4, tak parenterálně podané náhradní dávky l-tyroxinu dosahují množství zhruba 5 μg/kg hmotnosti a den k navození eutyroidního stavu. Pokud je ovšem l-tyroxin podáván orálně, je jeho biologická dostupnost nízká a variabilní vzhledem k nekompletní a měnící se absorpci v gastrointestinálním traktu. Studie u psů prokázaly, že plazmatická hladina T4 se zvyšuje po orálním podání, dosahuje maximální hodnoty o zhruba 4–6 hodin později a pak klesá až do okamžiku, kdy je podána další dávka (Kaptein a kol. 1993).

Biologickou dostupnost musíme brát do úvahy při následujících kontrolách pacienta. Pokud odebereme krev 10–12 hodin po aplikaci l-tyroxinu, plazmatická koncentrace T4 by měla být nad dolní hranicí fyziologického rozmezí a v době 4 hodiny po podání poslední dávky přípravku má dosahovat k horní hranici fyziologického rozmezí. Mimo měření plazmatické T4 je potřeba stanovit i koncentraci TSH. Jestliže je suplementace l-tyroxinem dostatečná, plazmatická koncentrace TSH by měla být nízká.

Addisonova choroba a primární hypotyreóza patří mezi autoimunitní onemocnění. V této případové studii nebyly měřeny žádné cirkulující adrenokortikální a tyroidní autoprotilátky. V podobné práci publikované dříve nebyly autoři schopni prokázat tyto protilátky pomocí imunofluorescence (Kooistra a kol. 1995).

Proto je otázkou, jestli se vyplatí stanovit protilátky v rámci časné diagnostiky imunitně zprostředkovaných endokrinních onemocnění. Dalším problémem je zjistit, v kolika případech povede přítomnost protilátek nakonec k samotnému onemocnění. Je potřeba zdůraznit, že autoimunitní polyglandulární syndrom představuje u psa vzácnou chorobu. Proto je zřejmě jednodušší vysvětlit majitelům klinické příznaky autoimunitního onemocnění a provádět pravidelné laboratorní kontroly než začít screening celé populace na přítomnost cirkulujících autoprotilátek.

Závěr

Hypotyreóza patří k onemocněním, jejichž léčba je velmi vděčná a dlouhodobá prognóza je excelentní. U Addisonovy choroby musíme léčbu upravit, pokud pacient zažívá stres. V případě, že není schopen či nemůže přijímat krmivo, je pak nutno aplikovat terapii parenterálně v injekční formě. Addisonova choroba má však také dobrou prognózu. Případy z minulosti ukazují, že například bývalý americký prezident J.F. Kennedy trpěl hypotyreózou i Addisonovou chorobou a prožil s těmito dvěma onemocněními velmi úspěšný a zajímavý život (Mendel 2009).