Epilepsie představuje poruchu mozku, která je definována jako sklon k opakovaným záchvatům. Jedná se o nejčastější chronické neurologické onemocnění u psů, kdy příčina je většinou nerozpoznána a kdy se jedná o tzv. idiopatickou epilepsii.
Článek popisuje typy záchvatů, věnuje se otázce „Kdy je nutno zahájit léčbu?“ a zároveň se zamýšlí i nad způsoby komunikace s majiteli postižených zvířat. Velmi zajímavá je pak část, která se věnuje vlastní léčbě a monitoringu terapie. Je obecně známo, že nejčastěji používanou účinnou látkou je fenobarbital. Nicméně se již příliš nediskutuje o jeho potenciálních nežádoucích účincích, o správném monitoringu funkce jater při jeho používání a stanovení správné orální dávky k dosažení účinné sérové koncentrace. Všechny tyto záležitosti řeší právě tento článek.
Další možností k léčbě epilepsie je pak použití bromidu draselného. Opět se dozvíte mnoho zajímavých a hlavně užitečných informací. A pokud ani tato léčba není pro Vašeho pacienta dostatečná, čtěte dál. Dozvíte se odpovědi na otázky „Kdy je nutno přidat druhé nebo třetí antiepileptikum?“ a „Které léky lze podávat v rámci terciární terapie?“ Ve finále se pak dozvíte, jak bychom měli léčit status epilepticus a jaká frekvence záchvatů je ještě přípustná.
Více se dozvíte ve článku od Dr. Kate Chandler níže. (5 min čtení)
Terapie a monitorování epilepsie u psaKate Chandler, přeložil MVDr. Radek KašparVětšina pacientů, jež přichází s opakovanými záchvaty, trpí idiopatickou epilepsií. Ta je považována za chorobu s genetickým základem a po provedení úplného diagnostického vyšetření obvykle nenacházíme vyvolávající příčinu. Méně časté jsou případy symptomatické epilepsie vznikající sekundárně následkem onemocnění mozku jako jsou intrakraniální neoplastické léze nebo zánětlivé poruchy centrálního nervového systému. Tento článek se snaží odpovědět na nejčastější otázky, které se týkají terapie záchvatů, a představuje některé praktické a účinné postupy při léčbě a sledování psů s idiopatickou epilepsií. Typy záchvatůZáchvaty mohou být parciální nebo generalizované. Parciální záchvaty vznikají, pokud abnormální epileptiformní aktivita postihuje pouze část jedné mozkové hemisféry. Při významné abnormální aktivaci obou hemisfér dochází ke generalizovaným záchvatům. Existuje několik různých typů parciálních a generalizovaných záchvatů. U generalizovaných záchvatů se většinou objeví tonické i klonické prvky (období rigidity se střídá s rytmickými pohyby) a jedná se o symetrické děje postihující většinu těla. Naproti tomu parciální záchvaty mohou mít formu omezených pohybů určitých částí těla, jako jsou záškuby pysků nebo rytmické pohyby končetin. Kdy je nutno zahájit léčbu?Rozhodující faktor, který ovlivňuje rozhodnutí, jestli zahájit léčbu epilepsie, se týká vlivu záchvatů na: • Kvalitu života, • Mozek. Pokud záchvaty neprobíhají často a nepozorujeme žádnou tendenci ke zvýšené frekvenci nebo závažnosti, léčba nemusí být nutná (viz Tabulka 1). V odborné literatuře se často diskutuje o tom, jestli „záchvaty vyvolávají další záchvaty“. Na základě poznatků z humánní medicíny se neuvažuje o možnosti, že by okamžitá léčba prvních záchvatů zpomalila postup onemocnění. Proto není pravděpodobné, že ovlivňujeme postup choroby, jestliže neléčíme první záchvaty. Toto pravidlo se ovšem netýká případů, kde se objeví opakované záchvaty nebo pacient se nachází ve status epilepticus (viz níže). Opakované záchvaty (klastry) jsou definovány jako více jak jeden záchvat během 24 hodin. U pacientů s opakovanými záchvaty se zvyšuje riziko vzniku status epilepticus, takže je nezbytné jim okamžitě začít podávat antiepileptika. Status epilepticus lze definovat jako prodlouženou záchvatovou aktivitu, která trvá déle jak 5 minut. Postihuje neurony a obvody v mozku, což predisponuje pacienta k další záchvatovité aktivitě. Takže každý epileptický pes, u něhož se vyskytl status epilepticus, musí být léčen antiepileptiky.
Tabulka 1: Léčba opakovaných záchvatů Komunikace s majiteliJe určitě nedílnou součástí terapie epileptických pacientů. Je zásadní, aby majitelé pochopili, že antiepileptika kontrolují záchvaty, ale neléčí epilepsii. Také musíme vzít v úvahu přání majitelů a to, jak bude systém léčby a monitorování pacienta zapadat do jejich životního stylu. Pro mnohé klienty je těžké pochopit, že terapie neznamená vždy konec záchvatů a pacient mnohdy musí být léčen, i když se u něj záchvaty objevují velmi sporadicky. Pokud se záchvat vyskytuje například každé tři měsíce, není vhodné vybrat léky s aplikací dvakrát denně a nežádoucími účinky. Jaké jsou možnosti terapie a jak můžeme pacienta monitorovat?Fenobarbital a bromid draselný představují vhodné léky pro primární terapii epilepsie u psů (viz Tabulka 2). Každý přípravek má své výhody a nevýhody a volbu musíme učinit na základě specifických faktorů u daného pacienta. Fenobarbital je nutno podávat dvakrát denně, zatímco bromid draselný je účinný při aplikaci jednou denně (i když jej pacienti lépe snáší, pokud dávku rozdělíme na dvě denní podávání). S bromidem draselným mohou nastat problémy, jestliže musíme často měnit výši dávky, protože má dlouhý biologický poločas. Pokaždé když měníme dávku, trvá to nejméně tři měsíce než docílíme rovnovážný stav v organismu. Bromid draselný také častěji vyvolává zvracení, ale fenobarbital je u některých pacientů hepatotoxický, zvláště pokud používáme vyšší dávky delší dobu.
FENOBARBITALJednou z nejčastějších chyb u fenobarbitalu je začít s nesprávně nízkou dávkou a přestat ji hned podávat, jestliže není účinná (viz Box 1). Dávka 3 mg/kg dvakrát denně je dostačující na dosažení terapeutické koncentrace v séru u většiny psů. Trvá pak 7 až 14 dní, než dosáhneme rovnovážného stavu, protože eliminační poločas fenobarbitalu dosahuje přibližně 40 až 90 hodin. To znamená, že v průběhu této doby nemusí lék přinášet očekávaný efekt a mohou se projevit jakékoli nežádoucí účinky. Po první 14 dnech se ovšem nežádoucí účinky začínají zmírňovat.
Tabulka 2: Možnosti léčby epilepsie u psa
Při nasazení fenobarbitalu je nutno majitel informovat o následujících skutečnostech:
Je nutno kontrolovat sérové koncentrace fenobarbitalu 7 až 14 dní po zahájení terapie a při každé změně dávky. BOX 1: ČASTÉ CHYBY PŘI PODÁVÁNÍ FENOBARBITALU
BOX 2: FUNKČNÍ TESTY JATER Psi, kteří dostávají fenobarbital dlouhodobě, čelí riziku jaterního selhání, zvláště pokud jejich koncentrace v séru dosahuje opakovaně hodnoty nad 35 μg/ml. Zvýšení jaterních enzymů, zvláště alkalické fosfatázy, je ovšem u psů dostávajících fenobarbital docela běžné a nejedná se nezbytně o příznak jaterní dysfunkce. Proto nemá smysl používat testování jaterních enzymů jako jediný způsob zjištění hepatotoxicity. Namísto toho je vhodné měřit pre- a postprandiální hodnoty žlučových kyselin každých 6 až 12 měsíců, případně častěji, pokud u daného pacienta máme podezření na poškození funkce jater. Také je potřeba uvést, že fenobarbital snižuje hladiny tyroxinu a volného tyroxinu, naopak zvyšuje množství hormonu stimulujícího štítnou žlázu. Tento jev ale není spojen s klinickými příznaky hypotyreózy a nejedná se o indikaci k podávání tyroidních hormonů.
Navíc je nutno sérové koncentrace fenobarbitalu rutinně měřit každých 3 až 6 měsíců, jestliže je kontrola záchvatů nedostatečná nebo se zesilují nežádoucí účinky. Terapeutické rozmezí koncentrace v séru je 15 až 45 μg/ml. Mnoho epileptických psů ale na terapii nereaguje, dokud nedosáhne sérová koncentrace alespoň hodnotu 25 μg/ml. Přepokládá se, že při koncentraci vyšší jak 35 μg/ml existuje vyšší riziko hepatotoxicity. Proto když u pacienta koncentrace v rozmezí 25 až 35 μg/ml nestačí k dostatečné kontrole záchvatů, je nutno přidat druhý lék, což je obvykle bromid draselný. Dávka nezbytná k dosažení žádoucí sérové koncentrace se vypočítává podle vzorce:
Hodně se diskutuje o tom, jestli vzorek s nejnižší hodnotou (tzn. vzorek odebraný ve chvíli, kdy je sérová koncentrace minimální) má význam při monitorování koncentrací fenobarbitalu. U většiny pacientů se zdá, že čas odebrání vzorku není důležitý, protože sérová koncentrace se během rovnovážného stavu v průběhu dne příliš nemění. Pokud se ale u pacienta objevují záchvaty v určitou denní dobu, může to znamenat, že záchvaty vznikají ve chvíli, kdy klesá sérová koncentrace léku ve specifickou dobu během dne. V takovém případě se vyplatí odebrat vzorek v období, kdy typicky dochází k záchvatům. Nejnižší koncentrace v séru obvykle nastává přibližně dvě hodiny před podáním večerní dávky.
BROMID DRASELNÝBromid draselný je vhodný jako lék pro primární terapii epileptických psů nebo ho lze využít jako sekundární přípravek u psů trpících epilepsií, kteří nereagují na fenobarbital. Koncentrace fenobarbitalu musí dosáhnout 25 μg/ml až 35 μg/ml, abychom mohli přidat bromid draselný. Hlavní problém spojený s použitím bromidu draselného se týká jeho dlouhého eliminačního poločasu (okolo 24 dní). Proto když měníme dávku a chceme docílit jinou sérovou koncentraci, musíme si uvědomit, že trvá tři až šest měsíců, než je dosažen rovnovážný stav. Bromid draselný je vhodnou volbou pro pacienty s onemocněním jater, protože se vylučuje ledvinami. Je potřeba zmínit fakt, že náhlá změna koncentrace solí v krmivu může ovlivnit vylučování bromidu draselného. Například pokud zahájíme podávání diety s vysokým obsahem solí (např. některé preskripční močové diety), zvýší se vylučování bromidu draselného, může dojít ke snížení sérových koncentrací a objeví se záchvaty v důsledku nízké koncentrace léku v séru. Podobný účinek může mít nadměrné pití mořské vody. Je potřeba informovat majitele, že změna obsahu solí v krmivu psů dokáže ovlivnit hladiny bromidu draselného v séru a tím také možnost kontroly záchvatů. Je nutno říci, že ačkoli většina psů snáší bromid draselný velmi dobře a jedná se o bezpečný lék, mezi jeho nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávají kombinaci fenobarbitalu a bromidu draselného, patří akutní pankreatitida. Jedná se o potencionálně fatální problém. Navíc existují některé nepotvrzené údaje, které uvádí, že bromid draselný může v určitých případech podpořit rozvoj megaezofagu. Bromid draselný lze podávat v dávce 15 mg/kg dvakrát denně v rámci kombinované terapie s fenobarbitalem. Další alternativou je podávání přípravku v podobě primární terapie, kdy dávka dosahuje 20 mg/kg dvakrát denně. Obvykle je podávání velmi bezpečné a měli bychom ho aplikovat s krmivem, aby nedošlo ke zvracení. Mezi nežádoucí účinky patří:
I když dosažení rovnovážného stavu při podávání trvá tři až šest měsíců, je vhodné změřit sérové koncentrace měsíc a tři měsíce po zahájení terapie, což nám poskytne informace, jestli pacient dostává přibližně správnou dávku. Terapeutické rozpětí je 1000 až 3000 μg/ml, ale z praktického pohledu lze zvyšovat dávku až do okamžiku, kdy jsou nežádoucí účinky nezvládnutelné nebo již nedochází ke zlepšení stavu pacienta. Na čase odběru vzorků nezáleží. Kdy je nutno přidat druhé nebo třetí antiepileptikum?U pacientů nereagujících na fenobarbital a/nebo bromid draselný se doporučuje, pokud je to možné, vyhnout se polyterapii. Sérové koncentrace fenobarbitalu a/nebo bromidu draselného musí být na horní hranici doporučeného rozmezí předtím, než začneme podávat jiné léky. Jen tak se opravdu ujistíme, že pacienti na zmíněné přípravky nereagují. Třetí lék často nebývá příliš účinný a zásadním problémem je dodržení terapie ze strany majitele. Je nutno majitelům pečlivě vysvětlit, že třetí lék nemusí mít podstatný účinek. V humánní medicíně ovšem vznikají stále nové léky a některé z nich jsou vhodné i pro epileptické psy. Které léky lze podávat v rámci terciární terapie?Levetiracetam v doporučené dávce 10 až 20 mg/kg třikrát denně je pravděpodobně nejúčinnější z léků používaných jako terciární terapie na epilepsii psů. Má minimální vedlejší účinky, mezi které patří sedace, obvykle však mírná a vzácně se vyskytující. Je potřeba ho podávat třikrát, u některých pacientů čtyřikrát denně. Vykazuje krátký biologický poločas (přibližně 3 – 6 hodin), a proto nedosahuje rovnovážný stav. Může ovšem významně ovlivnit frekvenci záchvatů u případů farmakorezistentní epilepsie. Levetiracetam se vylučuje ledvinami. Hlavní nevýhodou použití léku je frekvence podání a vysoká cena. Gabapentin je také doporučován v rámci terciární terapie psů. Vylučuje se hlavně ledvinami, ale částečně je metabolizován i v játrech. Může vyvolat sedaci a ataxii, obvykle ve velmi mírné formě. Doporučená zahajovací dávka je 10 mg/kg třikrát denně. Má velmi krátký biologický poločas. Blízce příbuzným lékem je pregabalin, který rovněž vykazuje nadějný účinek u pacientů s epilepsií. Zonisamid patří do skupiny léků, jež můžeme využít jako terciární antiepileptikum. Biologický poločas většinou trvá okolo 15 hodin, ale zonisamid se metabolizuje v játrech, a proto musíme být opatrní při společném podávání s fenobarbitalem. Doporučená dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Přípravek může vyvolat sedaci a ataxii. Jak sledovat dodržování terapie ze strany majitele a zvládnout poradenství a komunikaci s klienty?Pro majitele je někdy těžké přijmout zprávu, že jejich pes trpí epilepsií. Obvykle hned nerozumí tomu, že se jedná o onemocnění, které lze kontrolovat, ale ne vyléčit. Navíc generalizované záchvaty někdy probíhají bouřlivě a nejsou pro klienta příjemným zážitkem. Často se majitelé bojí, že se pes během záchvatu poraní nebo dojde k poškození mozku. Proto chovatelé potřebují pravidelné konzultace s veterinářem a celkovou podporu. Následující kontrolní seznam je důležitý při diskuzi o epilepsii s majiteli. Musíme jim vysvětlit, co mohou očekávat a co je potřeba udělat, aby pomohli úspěchu terapie:
Jak postupovat u pacientů s rezistencí na léčbu?Pokud fenobarbital a bromid draselný v dávkách schopných vytvořit terapeutickou koncentraci v séru a rovnovážný stav nedokáží potlačit frekvenci záchvatů o 50 % či více, pacienta je nutno považovat za nereagujícího na léčbu. U lidí se při stanovení této diagnózy používá jako jedna z podmínek neúspěšná 9-ti měsíční léčba pod kontrolou neurologa. Tyto humánní pacienty lze někdy řešit chirurgicky, pokud selže veškerá terapie. Tato varianta v současné době pro psy a kočky není dostupná. Odhaduje se, že zhruba třetina psů s epilepsií neodpovídá dobře na terapii fenobarbitalem a/nebo bromidem draselným. Důvody mohou být následující: • Změněná exprese látek transportujících lék v mozku, což může vést k aktivnímu vytlačení antiepileptik z míst, kde jsou potřeba. • Změna cílových struktur léků u pacientů s rekurentními záchvaty, takže se nemocní stanou rezistentní na antiepileptika. Diagnostické a léčebné chyby mohou vést k pseudofarmakorezistenci a je tu několik otázek, na které musíme najít odpověď, jestliže pacient zřejmě vykazuje rezistenci: • Diagnostikovali jsme epilepsii správně? • Je diagnóza v pořádku nebo je potřeba využít další možnosti diagnostiky? • Nasadili jsem správnou léčbu? Používáme opravdu vhodné antiepileptikum? • Je léčba dobře podávána? Tady se musíme zaměřit na otázky týkající se dodržení terapie ze strany majitele, např. dávkování každých 12 hodiny a ne dvakrát denně nebo změny v krmivu, které mohou ovlivnit vylučování účinné látky léku. • Změřili jsem sérové koncentrace? Pokud vychází správně, jak vypadá nejnižší hodnota účinné látky v séru? • Nastavili jsme dobře cílovou sérovou koncentraci léku? • U fenobarbitalu je sérová koncentrace mezi 25 a 35 μg/ml (rozmezí 15 až 45 μg/ml) někdy nezbytná k tomu, aby došlo k účinnému působení léku. Jak bychom měli léčit status epilepticus?Tradiční definice status epilepticus říká, že se jedná o záchvatovitou aktivitu delší jak 30 minut. Nedávná klinická úprava čas zkrátila na delší než 5 minut. U pacientů ve status epilepticus je zásadní uchovat průchodné dýchací cesty, zabezpečit dýchání a cirkulaci a zastavit záchvaty. Postiženým pacientům je nutno podat diazepam interavenózně nebo rektálně v dávce 0,5 až 1 mg/kg a pak okamžitě zavést intravenózní katetr. Jakmile u pacienta ustane záchvat, musíme získat anamnézu a provést klinické a neurologické vyšetření. Mezi další priority patří měření glukózy a elektrolytů v séru. Rektální teplotu je nutno udržet v rozmezí 37 až 39,5°C. Dalším nezbytným krokem je infuzní terapie s cílem zachovat u pacienta normohydrataci a normotenzi tak, aby tok krve v mozku probíhal normálně. BOX 3: POČÁTEČNÍ DÁVKY S VYŠŠÍ INTENZITOU Počáteční dávky s vyšší intenzitou podávání lze využít, pokud je nutno sérovou koncentraci rychle zvýšit. Je to doporučeno u následujících pacientů: • Přichází na praxi po opakovaných záchvatech. • Nedostávají antiepileptickou terapii. • V nedávné době podstoupili léčbu status epilepticus. • Trpí vysokou frekvencí záchvatů. Počáteční vyšší dávky fenobarbitalu se používají v rámci léčby status epilepticus. I když je publikováno mnoho protokolů, jak podávat počáteční vyšší dávky, autoři tohoto přehledu dávají přednost níže uvedeným variantám. Fenobarbital • Krok 1. Podejte 3 mg/kg intravenózně každých 30 minut až do chvíle, kdy celková dávka dosáhne 20 mg/kg. • Krok 2. Snižte dávku na 3 mg/kg intravenózně každých šest hodin po dobu 24 hodin. • Krok 3. Snižte dávku na 3 mg/kg orálně dvakrát denně a podávejte dlouhodobě. • Upozornění: Zvířata budou po dobu této léčby silně sedována a musí být hospitalizována. Bromid draselný • Pacienti mohou dostávat počáteční vyšší dávky po dobu 5 dní, kdy bude lék podáván orálně v dávce 125 mg/kg/den (rozděleno dopoledne a odpoledne) a poté v dávce 20 mg/kg dvakrát denně nebo • Pacienti mohou dostat počáteční vyšší dávku během jednoho dne, ale pak je potřeba je hospitalizovat. V takovém případě je nutno aplikovat orálně dávku 100 mg/kg každých šest hodin po dobu 24 hodin. Pokud bude pacient otupělý a slabý, je nutno další dávku vynechat.
Diazepam v dávce 0,5 až 1 mg/kg je potřeba podávat až třikrát a to intravenózně nebo rektálně. Jestliže ani toto opatření záchvaty nezastaví, jedná se pravděpodobně o pacienta nereagujícího na diazepam. V takové situaci je nutno podat fenobarbital v podobě počátečních vyšších dávek (viz Box 3). Ty vyvolají prvních několik hodin stupor a pacienta je nutno několik dní hospitalizovat. Během této doby musíme podávat infuzní terapii a kyslík. Pokud počáteční vyšší dávky fenobarbitalu nejsou účinné, lze zvážit aplikaci propofolu v kontinuální infuzi. Propofol má silné antikonvulzivní účinky a můžeme jej podat jako bolus v dávce 4 až 8 mg/kg do účinku. Případná kontinuální infuze propofolu se aplikuje v dávce 6 až 12 mg/kg/hodinu. Tento systém dávkování je potřeba využívat opatrně. Zvířata jsou při těchto dávkách pravděpodobně pod anestezií, takže je nutná podpůrná péče v podobě kyslíku a infuzí. Jestliže pacient nereaguje na diazepam ani na fenobarbital, prognóza na další léčení musí být opatrná.
Jaká frekvence záchvatů je přípustná?Na tuto otázku neexistuje jednoznačná odpověď. Vliv epilepsie na kvalitu života pacientů závisí na závažnosti a délce záchvatů, také ale na průběhu prodromální a postiktální fáze. Někteří psi jsou velmi úzkostní nebo agresivní buď před nebo po záchvatu, jiní bývají následkem záchvatu slepí nebo trpí silnou ataxií. U některých pacientů ovšem zůstává kvalita života rozumná i při jednom záchvatu za 14 dní nebo častěji. Eutanázii je nutno zvážit, pokud pacient trpí jedním záchvatem týdně a to přes agresivní léčbu. V takovém případě je nutno dobře komunikovat s majitelem. Veterináři jsou také někdy pod tlakem, aby léčili i psy s velmi zřídkavými záchvaty, protože se majitelé chtějí vyhnout jakémukoli záchvatu u jejich psa. Zásadními faktory, které pomohou řešit situaci, jsou trpělivá komunikace a předání dostatečného množství informací majiteli. Protože pouze při vzájemné koordinaci a spolupráci mezi veterinářem a majitelem zvířete, bude zajištěno zvládnutí tak obtížné a často nevyzpytatelné nemoci, jakou epilepsie psů určitě je. Následně budou moci majitelé i s takto postiženým zvířetem dosáhnout dostatečné kvality jeho života a být spokojení. Seznam referenční literatury stejně jako anglická verze článku jsou na vyžádání dostupné ve společnosti Cymedica. |
 Obrázek 1: Pes se suspektní epilepsií se podrobuje elektroencefalografickému vyšetření |
